新蔡县第一高级中学创立于1939年，其前身为四育中学。1945年招收高中班，1947年停办。1949年，中华人民共和国成立后，于1952年恢复重建。1953年易校名为新蔡县第二初级中学。1956年招收高中班，学校更名为新蔡县第一完全中学。1961年，更名为新蔡县高级中学，1969年1月停办。1969年春，学校迁新址重建，易名为新蔡县五七中学。1974年，更名为新蔡县五七高中。1978年，更名为新蔡县高级中学。1981年，定名为新蔡县第一高级中学，是驻马店地区首批办好的重点高中之一。

进入20世纪90年代，学校规模扩大，学生数量增加，教师素质提高，教学质量渐入佳境，升学率逐年上升。跨入21世纪，学校获得跨越式长足发展，基本建设加速发展，校园扩展，设施增加，教学手段趋于现代化。2003年，学校占地面积138亩，建筑面积64780平方米，有48个教学班，学生4860人，教职工206人。学校布局规划合理，环境优雅，教学管理完善，教学设施齐全，师资力量雄厚，教师待遇优厚，教学质量上乘，基本上达到市一流水平。2005年12月，经河南省教育厅评估验收，确定为“示范性普通高中”。